认知能力是指人脑加工、储存和提取信息的能力。尽管人人都希望能够永远保持头脑敏锐，然而年龄对认知能力的影响却是一个不容忽视的事实，尤其是在老年群体中，执行能力下降以及学习、记忆能力减退的现象十分普遍。当地时间12月1日，加州大学旧金山分校的一支研究团队在eLife上发表了题为“Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice”的研究报告，为逆转由年龄引起的神经元、免疫和认知功能障碍带来了新的希望。报告的主角是一种名为ISRIB的药物，老年小鼠在服用了几剂药之后，认知能力得到快速恢复，同时大脑和免疫细胞恢复了活力，也就是说大脑功能得到了改善。
该报告的通讯作者之一、加州大学旧金山分校生物化学与生物物理系教授Peter Walter说：“衰老的大脑似乎并没有永久丧失基本的认知能力，原有的认知资源仍然存在，但却被细胞压力的恶性循环所阻碍。ISRIB为我们展示了一种打破这种桎梏、恢复认知能力的方法。”ISRIB全称是综合应激反应（ISR）抑制剂（inhibitor）。此前，蛋白质稳态丧失已被证明与包括认知障碍在内的多种年龄相关的疾病有关，而ISR则是蛋白质稳态失调时诱发的信号中心调控网络，关键调控步骤在于真核细胞翻译起始因子eIF2的磷酸化。该药物的发现始于Walter教授2013的一项研究，当时这位在细胞应激反应领域扎根数十年的“大牛”正在尝试从10万多种化合物中找到能够有效应对由创伤性脑损伤造成的认知能力下降的“解决方案”。由于效力比其他分子强1000倍，ISRIB从中脱颖而出并被用于后续的研究。2018年，研究人员在《Science》发布了一篇文章，揭示了ISRIB的作用机制，为该药物的进一步研究奠定了基础。
DOI: 10.1126/science.aaq0939新研究是基于先前的一项小鼠实验，当时研究人员发现长期的ISR活化与创伤性脑损伤患者持续的认知和行为缺陷有关，使用ISRIB治疗几乎能够在一夕之间恢复小鼠正常的大脑功能。由于创伤性脑损伤往往被比作早衰，因此研究人员猜测，由衰老导致的认知衰退是否也与ISR有关，ISRIB治疗是否能够也改善甚至逆转由年龄引起认知衰退症状。现有的研究表明，ISR能够通过HRI、PKR、PERK以及GCN2这四种激酶感知细胞遭遇的不同应激状态，不过仅后三种激酶在哺乳动物的大脑中表达。为了找出与年龄相关的ISR激活的上游修饰因子，研究人员探索了年龄和ISRIB给药对这三种激酶的影响，发现GCN2变化显著，并且在ISRIB给药后这一激酶恢复到与年轻小鼠大脑相当的水平，也就是说短暂的ISRIB给药能够影响大脑中ISR激活。
在进一步实验中，研究人员通过训练老年小鼠进行一种高难度的活动以评估ISR激活的减少是否会影响与年龄有关的认知缺陷，发现ISR的药物抑制明显提高了老年小鼠的学习能力，也就是说抑制ISR可以逆转认知功能的广泛衰退。为了了解ISRIB可能如何改善脑功能，研究人员在ISRIB治疗后1天后，分析了小鼠大脑中对学习和记忆起关键作用的区域海马体的细胞活性和解剖结构。结果发现，神经元衰老的共同特征几乎在一夜之间消失了，树突棘的丢失减少，神经元的电活动变得更加明快，对刺激的反应更加敏感，同时也表现出与周围细胞更强的连通性以及彼此之间形成了通常只在年轻小鼠脑中出现的稳定连接的能力。除了与年龄有关的认知能力下降和创伤性脑损伤之外，根据Walter及其同事整理的一份综述，ISRIB或许也是额颞痴呆、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、多发性硬化症、帕金森氏病、唐氏综合症等疾病的有效治疗手段。
当然，药物的毒副作用问题往往也是人们关切的话题。ISR是一种重要的细胞安全机制，有观点认为干扰ISR可能会产生严重的影响。不过，从目前的研究来看，干扰ISR似乎没有产生严重的不良反应。研究人员认为，这或许是因为仅需要非常少量的ISRIB就能够达到调节ISR的效果，同时在细胞调动ISR以抵御诸如侵袭性传染病的疾病时，即使是最强效的ISRIB几乎也不会起作用。因此，研究人员似乎已经发现了一种理想的ISR操纵方式。目前，ISRIB已经获得了美国一家研究衰老生物学的公司Calico的许可，其他制药公司也已经开始采用ISR治疗疾病。Nature子刊：改写儿童脑损伤规则！二甲双胍可修复脑损伤、改善认知
参考资料：
[1] https://elifesciences.org/articles/62048
[2] https://www.ucsf.edu/news
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